domingo, 5 de octubre de 2008

TRATAMIENTO ADJUNTO CON HBOT EN MUCORMICOSIS

Tratamiento adjunto con oxigenación hiperbárica en mucormicosis. Presentación de cinco casos tratados en la misma Institución y revisión de la literatura

Treatment of mucormycosis
with adjunctive hyperbaric oxygen:
five cases treated in the some institution
and review of the literature

Lisardo García-Covarrubias
Departamento de Cirugía. Tulane University School of Medicine. New Orleans, Louisiana, EUA.
Diana M. Barratt
Departamento de Neurología. Louisiana State University School of Medicine y Baromedical Research Institute, New Orleans, Louisiana, EUA.
Robert Bartlett
Departamento de Medicina de Urgencias y Medicina Hiperbárica. University of South Carolina-Palmetto Richland Memorial Hospital. Columbia, South Carolina. EUA.
Keith Van Meter
Departamento de Medicina, Sección de Medicina de Urgencias. Louisiana State University School of Medicine y Baromedical Research Institute New Orleans, Louisiana, EUA.



Reimpresos:

Lisardo García-Covarrubias, MD
Departament of Surgery SL-22
1430 Tulane Avenue
New Orleans, LA 70112-2699 USA
Tel: (504) 588-5336 Fax: (504) 269-4892
Correo electrónico: lgarcia@tulane.edu

Recibido el 5 de junio de 2003.
Aceptado el 29 de septiembre de 2003.

ABSTRACT

Introduction. Mucormycosis is an invasive fungal infection that affects decompensated diabetics, immunosupressed patients and occasionally healthy individuals. Despite advances in anti-fungal therapy and surgical techniques, the morbidity and mortality remain high. Adjuvant hyperbaric oxygen therapy (HBO) has been proposed based on pathophysiology and several favorable clinical reports. Material and methods. A chart review of mucormycosis patients referred to the HBO service was performed. Also an electronic search in Medline of relevant literature was undertaken. Results. Five mucormycosis patients referred for HBO had complete charts available. Four had craniofacial involvement and one had left upper extremity involvement. The predisposing diseases were leukemia (n = 3), diabetes mellitus plus sarcoidosis (n = 1), and trauma (n = 1). All patients were managed with amphotericin B, surgical debridement and HBO. Survival was 60% (3/5) three months after the diagnosis was established. The literature was scarce but favors HBO. Conclusion. Considering the pathophysiology of mucormycosis adjuvant HBO therapy seems reasonable. However, the clinical experience is still too limited to make HBO part of the standard of care. Prospective, randomized, controlled trials will help to define the role of HBO in this devastating infection.



Key words. Mucormycosis. Zygomycosis. Treatment. Hyperbaric oxygen.



RESUMEN

Introducción. La mucormicosis es una infección micótica invasiva que se presenta principalmente en pacientes diabéticos descompensados, pacientes con afección del sistema inmune, e incluso en individuos previamente sanos. A pesar de los avances en medicamentos y técnicas quirúrgicas la morbimortalidad es todavía muy elevada. La terapia adjunta con oxígeno hiperbárico (OHB) ha sido sugerida con base en fundamentos fisiopatológicos y algunos reportes clínicos favorables. Material y métodos. Revisión de expedientes de pacientes referidos al Servicio de OHB con diagnóstico de infecciones micóticas invasivas. Búsqueda electrónica en Medline de literatura pertinente. Resultados. Cinco pacientes con diagnóstico clínico e histopatológico de mucormicosis con expediente completo fueron referidos a OHB para terapia adjunta. Cuatro presentaron afección craneofacial y uno afección de la extremidad superior izquierda. La enfermedad predisponente fue leucemia (n = 3), sarcoidosis y diabetes mellitus (n = 1) y trauma (n = 1). Todos fueron manejados con anfotericina B, debridación quirúrgica y OHB. La sobrevida fue 60% (3/5) tres meses después del diagnóstico. La literatura al respecto es escasa, pero favorece al OHB. Conclusión. Con base en la fisiopatología de la mucormicosis la terapia adjunta con OHB parece lógica. No obstante, la información clínica es todavía muy limitada para recomendar OHB rutinariamente en estos pacientes. Estudios prospectivos, aleatorios, controlados ayudarán a definir el papel del OHB en el manejo de esta devastadora infección.



Palabras clave. Mucormicosis. Zigomicosis. Tratamiento. Oxígeno hiperbárico.



INTRODUCCIÓN

La mucormicosis es una infección oportunista causada por hongos del orden mucorales que suele ser muy agresiva. Esta enfermedad es relativamente poco frecuente y su presentación es variable. 1 El perfil típico es el paciente diabético en cetoacidosis. Sin embargo, pacientes oncológicos recibiendo inmunosupresores, pacientes trasplantados e incluso pacientes previamente sanos pueden ser afectados. 2,3

La forma rinocerebral o craneofacial es la presentación clínica más común. La mortalidad es muy elevada. Antes del descubrimiento y uso de la anfotericina B, en 1960, la mortalidad era casi de 100%. 4 Los avances en la elaboración de formas menos tóxicas de este medicamento en conjunto con extensos procedimientos quirúrgicos han contribuido a la disminución en la mortalidad. Durante los últimos diez años algunos grupos han reportado tasas de mortalidad entre 28 y 76%. 5,6 El tratamiento incluye corrección del padecimiento predisponente, anfotericina B y debridación quirúrgica que en la mayoría de los casos es extensa y mutilante. 7 Por otro lado, los efectos secundarios de nuevos medicamentos antimicóticos, incluyendo la forma liposómica de anfotericina B, son también bien conocidos. 8

Las especies causantes de mucormicosis tienen una afinidad especial por los vasos sanguíneos, causando trombosis e hipoxia, lo cual favorece el desarrollo del hongo y disminuye el efecto fungicida de la anfotericina B. 9,10 La terapia con oxigenación hiperbárica (OHB) consiste en que el paciente respire oxígeno al 100% de manera continua o intermitente dentro de una cámara presurizada. Uno de sus efectos principales es elevar la presión parcial de oxígeno en todos los tejidos. A nivel de los leucocitos, esta presión elevada de oxígeno genera una mayor producción de radicales libres de oxígeno, lo cual incrementa su capacidad para combatir infecciones. 11

El propósito principal de este artículo es resumir la información referente al manejo de estos pacientes con OHB al igual que describir nuestra experiencia en esta devastadora infección utilizando OHB como tratamiento adjunto.



MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio retrospectivo de los pacientes tratados en el Servicio de Medicina Hiperbárica del Hospital Palmetto Richland Memorial con el diagnóstico de infecciones invasivas por hongos durante el periodo del año 1985 al 2000. Este nosocomio localizado en la Ciudad de Columbia, Carolina del Sur, es un hospital de subespecialidad que cuenta con más de 800 camas censables incluyendo un centro oncológico activo en trasplantes de médula ósea.

El expediente clínico de cada paciente fue revisado, específicamente incluyendo la siguiente información: datos demográficos, padecimientos predisponentes, presentación clínica, métodos diagnósticos, tratamiento y evolución. También se incluyó el tiempo transcurrido entre la sospecha del diagnóstico de mucormicosis y el comienzo de cada intervención terapéutica, así como el tipo de intervención quirúrgica.

El protocolo de OHB, incluyendo número de sesiones, presión barométrica y complicaciones secundarias a esta terapia fueron registrados. Con referencia a la evolución, el objetivo principal fue la mortalidad tres meses después de haberse establecido el diagnóstico de mucormicosis. Este lapso de tiempo ha sido utilizado en otros estudios de infecciones oportunistas por hongos para evaluar la eficacia de intervenciones terapéuticas. 12

También realizamos búsqueda electrónica en Medline de literatura pertinente y revisamos referencias relevantes de los artículos encontrados en el mismo.



RESULTADOS

Quince pacientes con diagnóstico de infecciones invasivas por hongos fueron referidos al Servicio de Medicina Hiperbárica durante el periodo contemplado. De estos 15, cinco presentaron diagnóstico de mucormicosis y son presentados en este artículo. Los 10 casos restantes tuvieron diagnóstico de aspergilosis y fueron presentados en otra publicación. 13

En todos los casos, el diagnóstico de mucormicosis se estableció clínicamente y fue corroborado por histopatología mostrando las características hifas no tabicadas formando ángulos de 90°. La especie fue identificada por medio de cultivos en tres casos. Todos los pacientes presentaron padecimientos predisponentes asociados con inmunosupresión; tres con padecimientos hematooncológicos, uno recibiendo esteroides y otro con trauma múltiple severo. Tres pacientes fueron de sexo femenino y dos masculinos. El promedio de edad fue de 23 años con un rango de 3-39 años.

Todos los pacientes fueron tratados con anfotericina B, cirugía y OHB. Además, los pacientes 2 y 3 recibieron factor estimulante de colonias de macrófagos. La anfotericina B y el primer procedimiento quirúrgico se iniciaron en promedio tres y cuatro días después de la sospecha del diagnóstico, respectivamente. El primer tratamiento con OHB se inició en promedio nueve días (rango 1-14 días) después de la sospecha del diagnóstico. Dos pacientes se encontraban intubados, dependientes de ventilador al inicio de OHB. Ninguno de los cinco pacientes presentó complicaciones debido al OHB.

Dos pacientes fallecieron; el primero (paciente 1) fue referido al Servicio de OHB como último recurso en vista de su mal pronóstico debido a severa inmunosupresión secundaria a quimioterapia e insuficiencia cardiaca. Esta paciente se encontró intubada al inicio de OHB y mostró poca respuesta al tratamiento por lo que después de ocho sesiones de OHB la familia decidió suspender la terapia. La paciente falleció tres meses después debido a sepsis. El segundo fallecimiento (paciente 2) ocurrió igualmente en un paciente con un padecimiento hematooncológico. La paciente recibió un trasplante de médula ósea, complicándose dos semanas después con infección por mucormicosis de la mejilla izquierda, la cual progresó causando edema cerebral con herniación del tallo y fallecimiento de la paciente.

La información de los cinco pacientes se encuentra detallada en los cuadros 1 y 2.



DISCUSIÓN

No obstante, los avances en medicamentos antimicóticos, técnicas quirúrgicas y medicina crítica, la morbilidad y mortalidad por mucormicosis es todavía muy elevada. En nuestra pequeña serie dos pacientes fallecieron y uno de los sobrevivientes sufrió desfiguración de la región fronto-temporal izquierda secundaria a múltiples debridaciones quirúrgicas, incluyendo exenteración de la órbita izquierda. Un estudio reciente reportó mortalidad de 54% en pacientes con mucormicosis tratados con anfotericina B y cirugía en un hospital de alta especialidad en la Ciudad de México. 14 Por esto, consideramos que nuevas estrategias terapéuticas son necesarias.

El efecto del oxígeno en varias especies y procesos infecciosos ha sido estudiado extensamente. 15 El tratamiento adjunto con OHB ha sido sugerido en otras enfermedades infecciosas como gangrena gaseosa, 16 facitis necrotizante, 17 osteomielitis crónica 18 y abscesos intracraneales. 19

En 1977 Cairney 20 demostró por medio de una serie de experimentos in vitro que el crecimiento de especies micóticas como mucor y aspergillus es retardado cuando las colonias son expuestas a OHB. Estos experimentos dieron pie al empleo de OHB co-mo tratamiento adjunto en pacientes con mucormicosis. El primer caso fue descrito por primera vez en 1980 21 en una paciente diabética con mucormicosis rinocerebral que rechazó tener cirugía radical y que se encontraba deteriorando rápidamente a pesar del manejo de sus complicaciones metabólicas, altas dosis de anfotericina B y drenaje parasinusal. La paciente se estabilizó poco tiempo después de haberse iniciado tratamiento adjunto con OHB. Los cultivos para hongos se tornaron negativos después de 22 tratamientos con OHB.

En 1988, Ferguson y cols., 22 de la Universidad de Duke, reportaron 12 pacientes con mucormicosis rinocerebral. Todos fueron tratados con anfotericina B y debridación quirúrgica; de estos 12, seis recibieron tratamiento adjunto con OHB. El tratamiento con OHB se inició durante las primeras 12-24 horas de establecido el diagnóstico. La mortalidad fue 67% (4/6) en los pacientes que no recibieron OHB y 33% (2/6) en los que recibieron OHB. Al igual que en nuestra serie, estos pacientes no presentaron mayores complicaciones secundarias a OHB. Los autores resaltaron el uso de una presión no mayor de 2 atmósferas absolutas debido a la potencial mayor susceptibilidad a toxicidad por oxígeno del sistema nervioso central. En nuestros pacientes los regímenes utilizados variaron de 2 a 2.5 atmósferas absolutas dependiendo de la preferencia del médico adscrito encargado.

En 1994, Yohai y cols. 23 publicaron una recopilación de 145 casos reportados con diagnóstico de mucormicosis rino-orbito-cerebral, tratando de determinar factores de sobrevivencia. Los factores asociados con baja sobrevivencia fueron retraso en el diagnóstico y tratamiento, hemiparesia o hemiplejía, enfermedad sinusal bilateral, leucemia, enfermedad renal y tratamiento con deferoxamina. Además, los autores encontraron que dentro del grupo de pacientes con enfermedad sinusal bilateral, el cual tiene una mayor mortalidad, los pacientes que recibieron tratamiento adjunto con OHB tuvieron una sobrevivencia de 83% comparado con 22% en los pacientes tratados sólo con anfotericina B y cirugía (p = 0.0285). Nuestro estudio concuerda con el de Yohai, en relación con la leucemia como factor asociado con baja sobrevivencia, ya que los dos fallecimientos ocurrieron en pacientes con esta enfermedad.

Considerando la fisiopatología de la mucormicosis, el uso de OHB como parte del esquema de tratamiento parece lógico. No obstante, dos estudios controlados aleatorios prospectivos en ratones no mostraron diferencia significativa en sobrevivencia ni cuenta de colonias. 24,25

La experiencia y evidencia clínica del beneficio de OHB en el tratamiento de mucormicosis es todavía muy limitada para recomendarlo rutinariamente como parte del tratamiento de esta enfermedad en pacientes fuera de estudios clínicos.

En padecimientos infecciosos agudos como la gangrena gaseosa y la facitis necrotizante la recomendación es iniciar OHB tan pronto como sea posible, siempre y cuando no se retarde la debridación quirúrgica. 26 En nuestros pacientes el OHB se inició en promedio nueve días después de establecido el diagnóstico. Esta demora en el inicio de OHB contrasta con la reportada por el grupo de la Universidad de Duke (12-24 horas). Consideramos que la variación en la prontitud del inicio de OHB puede reflejar el desconocimiento por parte de los médicos tratantes que en algunas ocasiones refieren al paciente con estados muy avanzados de la enfermedad y ven al OHB como último recurso. Idealmente, si se cuenta con la especialidad de Medicina Hiperbárica, consideramos que el mayor beneficio se obtiene al iniciar OHB tan pronto como sea posible, sin que esto interfiera con el tratamiento médico y quirúrgico que está bien establecido.

Tomando en cuenta la elevada morbimortalidad de esta infección, y la información existente al respecto, consideramos que estudios prospectivos controlados multicéntricos serían convenientes.



REFERENCIAS

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