SECUELAS NEUROLOGICAS POST-INTOXICACION POR MONOXIDO DE CARBONO

MEDICINA HIPERBARICA
Secuelas neurológicas post intoxicación por Monoxido de Carbono.
Dra. Nina Subbotina

La pérdida de la conciencia, edad avanzada, exposición prolongada, acidosis metabólica manifiesta son los factores de riesgo de las secuelas neurológicas. Existen dos síndromes neurológicos que se observan con la misma incidencia: el síndrome neurológico persistente y el síndrome neurológico tardío (SNT). En este último es muy típico un período de lucidez entre las manifestaciones de la intoxicación aguda y posterior afectación del sistema nervioso central.

Las manifestaciones pueden ser dramáticas y llevar a una discapacidad. Entre los más comunes están la depresión, pérdida de memoria, la demencia, un síndrome Parkinsoniano, convulsiones y ceguera. El SNT se observa en un 3-40% de las víctimas de la intoxicación por monóxido aguda. El pronóstico es muy variable. Se observa en general un 13% de trastornos neuropsiquiatricos severos, un 30% del deterioro de la personalidad y un 40% de alteraciones de la memoria.

Garland y Pearce notaron en 1967 que casi todos los síndromes neurológicos conocidos están documentados en los pacientes después de la intoxicación por monóxido de carbono (incluyendo el síndrome de Korsakoff, ceguera cortical, un síndrome parecido a la esclerosis múltiple, demencia, psicosis, parkinsonismo, afasia de Wernicke, psicosis maniaco-depresiva, neuritis periférica, etc.) En la autopsia se encuentran petéquias, hemorragias y edema de la sustancia gris. Si los pacientes sobreviven en el momento inicial y mueren posteriormente, en su cerebro se observa necrosis laminar, atrofia cerebral difusa o focal con desmielinización de la sustancia blanca.[ 1]

Myers RAM, Snyder SK, Emhoff TA han tratado a 213 pacientes con ICO aguda. 131 pacientes fueron tratados con la OHB y no presentaban secuelas, mientras de los 82 tratados con ONB 10 pacientes (12.1%) tenían secuelas.[1] Según Ginsburg y Romano [1976] [citado por Myers et al, 1985] las secuelas pueden tener una incidencia de 10 a 40%. Estos autores consideran que la OHB “más agresiva” puede completamente prevenir las secuelas neurológicas.

Uno de los rasgos característicos de la intoxicación por monóxido de carbono para el cerebro es el edema cerebral. Según Ikeda [2], la fisiopatología de la aparición del edema cerebral post intoxicación por monoxido de carbono es de siguiente origen: la inhalación de monoxido de carbono produce hipoxia por la reducción del transporte de O2 debido a la formación de la carboxihemoglobina. La hipoxia produce acidosis con la exacerbación de la permeabilidad vascular y aumento del hematocrito, con formación de edema cerebral, y al mismo tiempo la hipóxia produce alteraciones del miocárdio, cerrando un círculo vicioso de insuficiencia cardíaca, congestión venosa, edema pulmonar, que a su vez agravan la hipoxia existente. El edema cerebral puede producir un daño irreversible con atrofia cerebral posterior o puede ser reversible, cuando el paciente mejora.

Con el desarrollo de los estudios por imagen se pudo observar y diagnosticar el edema cerebral en estos pacientes con un método incruento. Este autor observó edema cerebral en 5 de los 11 pacientes encontrados con pérdida de conocimiento después de intoxicación por monoxido de carbono realizando una serie de TAC repetitivas en estos pacientes. El edema cerebral difuso se observó en los pacientes con posterior dilatación de los ventrículos y atrofia cerebral. En estos casos la duración del edema superaba 13 días. El autor concluye que en los casos de edema cerebral difuso el pronóstico es pobre.


Esquema 1. Mecanismo de aparición de daños cerebrales en intoxicación por CO.

Hasta los niveles bajos de CO pueden producir estrés oxidativo con lipoperoxidación de los lípidos cerebrales. Thom et al [3] demostraron la deposición de peroxinitrito, una sustancia altamente oxidativa en las biopsias vasculares de los animales expuestos a 50 – 90 ppm CO durante 90 min. Su nivel de COHb era entre un 5 y 11%.

El CO causa un aumento de las concentraciones de norepinefrina y dopamina en el cerebro de los animales experimentales y en los accidentes humanos (estudiado por necropsias). El desdoblamiento de las enzimas y la auto-oxidación de los neurotransmisores monoamínicos, generan las especies reactivas de oxígeno. [4] La producción de radicales libres en el cerebro de las ratas intoxicadas por CO puede ser reducida por la inhibición de la monoamino-oxidasa B, una enzima principalmente localizada en la microglía que previene el desdoblamiento de las catecolaminas.

La muerte neuronal puede ocurrir por la acumulación excesiva de las catecolaminas. Norepinefrina y dopamina se encuentran en concentraciones elevadas en los homogenados del cerebro varias semanas después de la intoxicación. Piantadosi y colegas demostraron que es altamente probable la acumulación sináptica de las catecolaminas durante la exposición al CO.

La toxicidad neuronal puede producirse en hipoxia inducida por CO por otro mecanismo: cuando no se forma ATP, se liberan los aminoácidos excitativos, por ejemplo, glutamato.

Se considera que en el cerebro, las exposiciones a hipoxia producen efectos neurotóxicos profundos en las sinapsis glutamatérgicos, lo que se debe a la liberación excesiva del neurotransmisor. Esto lleva a un efecto tóxico postsináptico con la aumentada cantidad de iones de calcio que entran dentro de la célula y producen daño a las células postsinápticas. Así, en el hipocampo durante y después de la intoxicación por CO se observa un aumento de glutamato en el tejido intersticial. La elevación de glutamato en la intoxicación experimental por CO, está vinculada con la amnesia tardía, pero no aguda, y con la pérdida de las neuronas CA1 en los ratones y con la pérdida de las células glutamato-dependientes en el ganglio coclear. [5,6] Los antioxidantes pueden prevenir la toxicidad del CO sobre las células dependientes del glutamato. [6] El mecanismo de la toxicidad del glutamato incluye el flujo excesivo de calcio hacía la célula, que puede incluir la activación de la oxido nítrico sintasa citosólica dependiente de Ca++-calmodulina. La estimulación moderada por los aminoácidos excitativos puede producir la disfunción mitocondrial con la afectación de la síntesis de ATP y la producción de las especies reactivas de oxígeno [7] Puede tener lugar un efecto sinérgico de diferentes formas del estrés oxidativo. La elevación de glutamato puede estar prevenida por el bloqueo de los receptores NMDA (N-metil D-Aspartat), un subtipo de los receptores glutamatérgicos. El glutamato puede, asimismo, producir injurias en las células del SNC que no tienen los receptores para NMDA, compitiendo por la entrada de cisteína, lo que inhibe la síntesis del glutatión.

La acumulación de los aminoácidos excitativos puede modificarse por la producción de NO* durante la isquémia – reperfusión. La sobreproducción de NO* probablemente lleva a una toxicidad directa por la presencia del anión superóxido.

El daño oxidativo al cerebro durante la intoxicación por monoxido de carbono fue documentado por Thom y colaboradores. Las especies reactivos de oxígeno (anión superóxido, peróxido de hidrógeno e hidroxilo) aumentan la liberación de los aminoácidos excitativos con el posterior aumento de la entrada de iones de calcio al espacio intracelular. La auto-oxidación de catecolaminas también puede contribuir al daño tisular.

Mathieu D. y colegas han estudiado la producción de las ERO´s en las ratas Spring-Dawley intoxicadas por CO. Los animales fueron expuestos al CO (3.000 ppm) durante 30 min., después reoxigenados durante 60 min. en el aire, ONB u OHB a 2,5 ATA - para estos tres protocolos las ratas fueron randomizadas. Además hubo un grupo control sin exposición al CO y un grupo sacrificado directamente después de la ICO. En el cerebro de los animales, homogenizado en la atmósfera de N2, determinaron las ERO´s, concentración del ácido ascórbico y dehidroascórbico, glutatión oxidado y reducido, xantina e hipoxantina, aldehido malónico, actividad de SOD. En los animales sacrificados inmediatamente después de la intoxicación por CO, se observó la disminución del radical ascorbilo (69+/-11 vs. 100+/-17 nM, p<0.05). Bajó la relación glutatión reducido / glutatión oxidado y aumentó la actividad de SOD. Para los tres grupos estudiados después de la reoxigenación, estos cambios eran menores, lo que se observó de la manera más manifiesta en el grupo tratado con OHB. Aunque el pequeño volumen de la muestra no permite hacer las conclusiones definitivas, parece que realmente durante la ICO se observa un aumento de la producción de las ERO´s, pero con la reoxigenación estas sustancias son rápidamente lavadas desde los tejidos. [8]

La muerte neuronal puede ocurrir por apoptosis después de la intoxicación por CO. La apoptosis requiere activación de los procesos celulares, entre otros de origen oxidativo. Piantadosi observó un aumento de glutamato y radical hidroxilo durante e inmediatamente después de la hipoxia inducida por CO. Después de la exposición al CO los animales demostraron dificultades en aprender y deficiencia de memoria debido a las pérdidas celulares en la corteza cerebral, el cerebelo y los ganglios basales. Bajo la microscopía electrónica fueron observadas necrosis y apoptosis en los cerebros de las ratas.

El síndrome clínico de las secuelas neurológicas tardías, en el cual existe un período lúcido después de la exposición al CO puede explicarse por el inicio de la apoptosis.

CO puede servir como un neurotransmisor similar al NO*. CO afecta la actividad de la guanilato-ciclasa mucho menos potente que NO*. Probablemente, las exposiciones al CO producen la interferencia en los procesos de señalización del sistema de guanilatociclasa, representando así un camino más de toxicidad neuronal.[9] Las concentraciones bajas de CO también pueden producir los cambios oxidativos perivasculares, parcialmente por la liberación del óxido nítrico por las plaquetas. Este “golpe” vascular puede iniciar las alteraciones que llevan a SNT.

La fisiopatología de la intoxicación por CO se estudia en los animales. Como extrapolar estos datos al organismo humano todavía no está claro, aunque parece razonable que todos estos procesos pueden tener lugar en el organismo humano.

Durante el último tiempo el interés científico por el CO aumentó por su aparente capacidad de actuar como una molécula de señalización en los procesos básicos celulares. [9]

El cerebro es el órgano donde se observan efectos prolongados de la intoxicación por el CO. En el cerebro de los pacientes que fallecieron de la intoxicación por CO se encuentran diferentes alteraciones, pero todas las estructuras del cerebro, incluyendo los ganglios basales, hipocampo, sustancia blanca y corteza cerebral son susceptibles a las lesiones producidas por CO. La intoxicación por CO produce unas lesiones multifacéticas de daño cerebral.
Sobre el sistema nervioso central la intoxicación por monóxido de carbono puede producir hemorragias petequiales difusas, sobre todo en las capas profundas de la corteza cerebral y en la piamadre, desintegración celular, necrosis focal acompañada de cambios infiltrativos, alteraciones degenerativas y desmielinización de la sustancia blanca, responsable de las secuelas a largo plazo.

Concluyendo: los mecanismos de la toxicidad neuronal pueden ser los siguientes:
Hipoxia celular causada por HB-CO
• Desplazamiento de la curva de disociación de oxihemoglobina a la izquierda
• Efecto citotóxico directo por interferir en la producción de ATP
• Unión de CO a la mioglobina, interrupción de transporte de O2 en el músculo, fallo cardíaco con disminución de la perfusión cerebral
• Unión de CO al citocromo P450 con interferencia en las funciones de diferentes enzimas
• Estrés oxidativo con el aumento de catecolaminas y especies reactivas de O2
• Peroxidación de los lípidos del cerebro mediada por activación de neutrófilos
• Interacción de CO con las plaquetas con formación de peroxinitritos y daño vascular
• Sobreproducción de NO*
• Neurotoxicidad por el aumento de glutamato y estrés oxidativo.
• Apoptosis


Pronóstico de la aparición del síndrome de las secuelas neurológicas tardías.

Durante el período agudo no hay signos clínicos que permiten distinguir los pacientes que van a desarrollar las secuelas neurológicas tardías, aunque con mayor duración del período de pérdida del conocimiento la probabilidad de las secuelas neurológicas tardías aumenta. La tomografía computada fue el primer método no invasivo que permitió obtener datos del edema cerebral. Este edema por su imagen parece a las zonas de absorción baja como se observa en casos de hipoxia por paro cardíaco o ahogamiento. Estas áreas de baja absorción se consideran como edema vasogénico. El factor principal es la hipoxia y el grado de edema cerebral en TAC guarda relación con el grado de la hipoxia. El edema leve que aparece al principio de la intoxicación por CO puede ser reversible. El edema más manifiesto puede evolucionar en atrofia cerebral con la dilatación de los ventrículos. El edema severo en la sustancia blanca en el estado agudo y dilatación ventricular en el estado crónico por la TAC corresponden con los mismos hallazgos en la autopsia. El pronóstico es reservado en los casos cuando en las etapas tempranas se observa el edema difuso del cerebro. Probablemente, en las manifestaciones de la intoxicación aguda participa no solamente el edema, sino otros factores fisiopatológicos. Además, la sustancia gris es más sensible a la falta de oxígeno que la sustancia blanca, mientras se observan mayores manifestaciones en la sustancia blanca. [7]

Sawada y colegas en 1980 [10] reportaron que los hallazgos en TAC que son las imágenes bilaterales de menor densidad en globus pallidus, coinciden con peor pronóstico en los pacientes. Estos autores observaron en 11 pacientes las areas hipodensas en los globus pallidus. Estas áreas se conservaron dentro de 1 año, además fue presente la dilatación ventricular y atrofia cortical en los pacientes de este grupo. El grupo que no demostró hallazgos patológicos en TAC se recupero después de la intoxicación aguda por CO. Cuatro condiciones patológicas producen áreas hipodensas:
1. Formación de quistes macroscópicas y microscópicas
2. Ruptura de estructuras celulares en las áreas infartadas o infectadas, o necrosis masiva en tumores malignos
3. Alteraciones degenerativas de diferente tipo
4. Colección de líquido y edema.

En los pacientes con la intoxicación por CO, la causa de las áreas hipodensas según Sawada y colegas, no puede ser ninguna de estas. Supuestamente, los cambios que ocurren en la intoxicación por CO son: edema cerebral – ablandamiento – necrosis – alteraciones degenerativas.

Se supone que la hipoxia es el factor patológico principal de las alteraciones cerebrales en la intoxicación por CO. Pero las áreas hipodensas en los globus pallidus no se observan en los estados hipóxicos de otro origen. El ablandamiento y desmielinización de globus pallidus fueron observados en la intoxicación por el nitrito de sodio. La hipoxia como el único factor no puede explicar estos cambios. Parece que el CO tiene un efecto tóxico específico.

Comentarios de NS: En la intoxicación por nitrito de sodio se produce óxido nítrico, lo que puede explicar la aparición de las lesiones en los globus pallidus. En la presencia de CO y NO pueden formarse peroxinitritos, superóxido, peróxido de hidrógeno con toda la cascada de efectos patológicos que produce esta combinación de moléculas altamente activas y que tienen el poder de señalización celular.

Vieregge P. y otros, [11] observaron las lesiones hipodensas en globus pallidus en TAC de cerebro en 5 pacientes con coma por ICO, uno de los cuales quedo en el estado vegetativo. Según ellos, estos imagenes tienen valor pronóstico incierto. Las alteraciones de la sustancia blanca (que se ven mejor en RMN) parecen tener más vínculo con la evolución clínica que las lesiones en globus pallidus. Las lesiones severas a menudo se observan en los pacientes que quedan en el estado vegetativo, la disminución de estas lesiones correlaciona con la mejoría clínica. Las lesiones hipodensas leves en la sustancia blanca pueden llevar a la discapacidad leve o a la recuperación completa. Un valor adicional puede tener la medición de los potenciales evocados visuales. Estos autores dudan, si las lesiones hiperintensas en la sustancia blanca en RMN después de la ICO indican focos viejos de desmielinización anterior (como se observa en la autopsia) o representan las áreas de un proceso activo todavía en marcha producido por la acción primaria citotóxica.

Las imágenes de RMN de 73 pacientes con intoxicación por monóxido de carbono fueron evaluados por R.B.Parkinson y colegas, sobre la presencia de las áreas hiperintensas en las regiones periventriculares y centrum semiovale, 36hs después de la intoxicación, 2 semanas y 6 meses. Un 30% de los pacientes intoxicados han presentado secuelas cognitivas y un 12% áreas hiperintensas en estas regiones; lo que para las zonas periventriculares fue más frecuente, que en los sujetos sanos de la base de datos de los autores de este trabajo. Las áreas hiperintensas no se han modificado en estos pacientes durante el tiempo de observación (hasta los 6 meses post intoxicación). Las áreas hiperintensas de centrum semiovale correspondían a la peor performance cognitiva, evaluada en los mismos términos. La duración del período de pérdida de consciencia guardaba relación con el grado de las secuelas cognitivas en los tres períodos evaluados. Las areas hiperintensas en las zonas periventriculares no tenían relación con peores datos en evaluación neuropsicológica. Además, algunos pacientes han tenido las secuelas cognitivas (función ejecutiva empeorada y velocidad del procesamiento mental baja), pero no demostraron alteraciones en RMN. Entonces, los autores no encontaron relación entre las áreas hiperintensas en la sustancia blanca y los marcadores aceptados de la severidad de la intoxicación por CO, tales como la pérdida de conocimiento y su duración, duración de exposición al CO y el nivel inicial de COHb. Según estos autores, la duración de pérdida de consciencia puede servir como un marcador de empeoramiento cognitivo agudo, pero no tiene relación con las secuelas cognitivas tardías. [12]

Choi y colaboradores [13] han usado 99m Tc-HMPAO (tecnecio 99 hexametil-propilen amino oxime) en 6 pacientes con las secuelas neurológicas tardías post intoxicación por CO para determinar sí las alteraciones en el flujo cerebral tienen relación con las manifestaciones clínicas o evidencias de los trastornos cerebrales en la imagen por TAC. No hubo correlación entre las TAC y cuadros clínicos, pero las imágenes por SPECT tomadas en el momento de la intoxicación aguda, demostraron la hipoperfusión que de no mejorar con el tiempo, correspondía a la aparición de la secuelas tardías. Según estos autores, Tc-HMPAO SPECT puede utilizarse para el pronóstico o evaluación de evolución de las secuelas neurológicas tardías post intoxicación por CO.

Aunque el SPECT con 99m Tc-HMPAO no es tan preciso como el PET (positron emission tomography), la experiencia de estos autores es positiva en el pronóstico de la secuelas neurológicas tardías. Siendo obvia la hipoperfusión, los autores preguntan, si el vasoespasmo puede ser causa de posteriores lesiones tardías. ¿Sí la hipoperfusión interpreta un papel importante, porqué se afecta más la sustancia blanca que necesita solamente 1/5 de oxígeno al comparar con la sustancia gris? Según nuestra opinión, entre otras causas hay que tener en cuenta que la sustancia blanca periventricular es particularmente vulnerable a la isquemia, porque su circulación, a diferencia de la cortical, tiene pocas anastomosis y colaterales, constituyendo un territorio límite o terminal.

Otra posibilidad de evaluar al paciente intoxicado por CO, es el diagnóstico por RMN con el tensor de difusión, que permite localizar las alteraciones histológicas. Las moléculas de agua se encuentran en un movimiento browniano contínuo. Cuando estas por su desplazamiento impactan contra membranas, se deforman en elipse con un diametro mayor, lo que permite su localización topográfica mediante cálculos matemáticos adecuados en estudios de difusión por RMN. La deformación molecular (anisotropía) indica la conservación estructural tisular. Cuando las membranas se dañan y se rompen, las moléculas se mueven libremente sin deformarse y vuelven al estado invisible (isotropía), señalando la destrucción histológica. Entonces, en estos estudios cuando las membranas de las fibras la la sustancia blanca están rotas, se pierde la visualización normal de la anatomía de los tractos. En condiciones normales la difusión del agua es significativamente anisotrópica en la sustancia blanca comparada con la sustancia gris. Las imágenes con tensor de difusión evalúan el alineamiento estructural (mapa de vectores), la anatomía (tractografía) y la dirección (mapa color) de los tractos blancos. El aumento en la difusión anisotrópica indica integridad estructural y su disminución – ruptura de las membranas.

Chu K, Jung KH, Kim HJ y colegas de la Universidad de Seoul (Corea del Sur) reportan los hallazgos de RMN con el tensor de difusión en los pacientes con el síndrome neurológico tardio post intoxicación por CO. Ellos observaron restricción de difusión en la sustancia blanca periventricular, tronco cerebral y corpus callosum, interpretando estos datos como el edema citotóxico en estos sitios [14]

El uso de la RMN con tensor de difusión permitió a los médicos argentinos (Dr.Vila, Dr.Serqueira, Dr.Pisarello) pronosticar la evolución favorable de un paciente con las secuelas tardías severas de intoxicación por monóxido y exitosamente tratarlo en cámara hiperbárica. [15].


Toxicidad fetal.

La mujer embarazada que fue expuesta a CO normalmente tiene la COHb de10 a 15% más bajo que el feto. Esta diferencia proviene de la mayor afinidad de la hemoglobina fetal al CO y de la difusión del monóxido de la sangre materna por la placenta al feto. La difusión transplacentaria ocurre con una velocidad estable, por lo que el nivel de la COHb fetal excede el nivel materno durante 10 hs después de la exposición. La PaO2 fetal comúnmente es unos 20-30 mmHg más baja que la materna y la curva de disociación de la oxihemoglobina está desplazada hacía izquierda, permitiendo la descarga de oxígeno a las menores presiones de oxígeno en los tejidos del feto. La exposición al CO resulta en un nuevo desplazamiento de esta curva a la izquierda en la sangre materna y en la sangre fetal, reduciendo la liberación de oxígeno de la madre al feto y de la hemoglobina fetal a los tejidos del feto.

Por todo esto es común que la madre sobreviva la exposición al CO, pero el feto no. Están descriptos múltiples casos de la muerte fetal post intoxicación de monóxido con la recuperación de la madre o los casos con las secuelas graves neuropsicológicas en los niños desde un retardo mental hasta la idiotez.

Varios médicos, entre otros Dr. Desola Alá J. de España proponen tratar a todas las embarazadas no obstante el nivel de carboxihemoglobina que tengan. [16]

Mecanismo de acción del oxígeno hiperbárico en la intoxicación por monóxido de carbono.

Existen tres niveles principales de la acción del oxígeno hiperbárico.

La elevación de la presión parcial de oxígeno acelera la disociación de COHb. Su periodo de vida media es casi 5,5hs respirando aire y solamente 23min. respirando oxígeno hiperbárico a 3 ATA.[17]

El CO puede ligarse a la citocromo c oxidasa, más manifiestamente cuando las concentraciones de la COHb superan 40-50%. Esto produce un efecto oxidativo a nivel mitocondrial. La inhibición de la citocromo oxidasa lleva a una elevada producción de ERO´s. El oxígeno hiperbárico a 3ATA manifiestamente acelera el desbloqueo de la citocromo c oxidasa, restaurando la producción de la ATP en la célula.

El tercer nivel está en la prevención de la lesión oxidativa por CO por la inhibición de la adhesión de los neutrófilos a los capilares mediada por las beta 2-integrinas.[8] Este mecanismo está asociado con la desnaturalización de la guanilato-ciclasa, la cual interpreta el papel principal coordinando la afinidad de las beta 2-integrinas expresadas en la superficie celular. El oxígeno hiperbárico a 2,8 ATA inhibe la función de las beta 2-integrinas en los polimorfonucleares humanos y este efecto persiste durante las 12hs después de 45 min. de la oxigenoterapia hiperbárica. Dada la importancia de las alteraciones vasculares en el cuadro clínico de la intoxicación por CO, las secuelas neuropsiquiatricas tardías pueden producirse por la lesión perivascular mediada por la activación de los leucocitos y su secuestro, hecho documentado en los estudios experimentales. [18.19.20] Consecuentemente, la administración a tiempo del oxigeno hiperbárico puede prevenir la cascada de eventos que llevan a las lesiones cerebrales por el secuestro de los neutrófilos activados.

Resumiendo los efectos de la OHB mencionemos:
1. Eliminación rápida del COHb
2. Buena oxigenación del cerebro
3. Eliminación del CO de las uniones con las proteínas que contienen el hem, mejorando el metabolismo energético
4. Disminución del edema cerebral
5. Disminución de la adhesión de los leucocitos
6. Disminución del estrés oxidativo, por interrumpir la OHB la peroxidación de lípidos y agotamiento de glutatión.


Terapia.

El tratamiento convencional es el oxígeno normobárico. La administración de la OHB tiene muchas ventajas frente al oxígeno normobárico, por ser imposibles la mayoría de los efectos de la OHB durante el tratamiento con el oxígeno normobárico. Existe amplia bibliografía internacional sobre la aplicación de la OHB en el tratamiento de la ICO.

El primer caso de la ICO tratado con la OHB fue en 1962 en Glasgow, Escocia [21]

De enero 1962 a enero de 1969 Goulon M. y sus colegas en Francia han tratado a 302 pacientes con ICO. Entre ellos 273 tratados con la OHB. Cuando la OHB es aplicada en primeras 6hs, la mortalidad es de 13,5%, cuando el tratamiento con la OHB inicia pasadas las 6hs, la mortalidad sube a un 30,1%. [22]

Las recomendaciones de la UHMS son claras y provienen de la práctica médica. Se da una sesión de OHB de 2,4 a 3,0 ATA entre 90 y 120 minutos. Las manifestaciones residuales se tratan con 5 sesiones de la OHB adicionales, después de completar las cuales se realiza una evaluación del paciente. Se calcula que aproximadamente 46 minutos a 2,8 ATA, descomprimiendo luego a 2 ATA y permaneciendo a este nivel durante 30-60 minutos según la respuesta clínica del paciente, permiten reducir la tasa de carboxihemoglobina a la cuarta parte de su valor inicial al haber rebasado tres veces su vida media. En la práctica el cálculo no es exacto, pero en la experiencia clínica, la mayoría de los pacientes después de este tratamiento presentan valores de COHb de alrededor de 1-2%. Otra parte importante que dicta presiones de 2,8 ATA es el bloqueo de la adhesión de los neutrófilos al endotelio vascular en el sistema nervioso central que se observa solamente a partir de las presiones de 2,8 ATA. [23]

Criterios de la necesidad del tratamiento con oxígeno hiperbárico.

La decisión del tratamiento con OHB debe basarse en varios factores, siempre considerando el tratamiento de los pacientes con mayor morbi-mortalidad potencial.
1. No existe ninguna duda, que los pacientes que están en coma o han sufrido un lapso mínimo de inconsciencia deben ser derivados a la cámara hiperbárica.
2. Los pacientes con trastornos neuropsiquiatricos, incluidos la afectación de la función cognitiva, documentada psicometricamente o neuropsicológicamente, necesitan la oxigenoterapia hiperbárica.
3. Los pacientes con sintomatología cardíaca.
4. Los pacientes con acidosis severa.
5. Pacientes asintomáticos con una COHb 25-30% o más. [23]
6. Las mujeres embarazadas con COHb 15% o más. (personalmente estamos de acuerdo con el Dr.Desola Alá y consideramos necesario tratar en cámara hiperbárica a todas las pacientes embarazadas que fueron expuestas al CO).
7. Niños menores de 4 años y personas mayores de 65 años con menores síntomas.
8. Los pacientes que no presentan mejoría con 4hs de oxígeno normobárico.
9. Los pacientes que han recibido el O2 normobárico y presentan recurrencia de los síntomas entre un día y las cuatro semanas posteriores.
10. Los pacientes con antecedentes de intoxicación por CO.

La oxigenoterapia hiperbárica es una modalidad de tratamiento de la intoxicación por monóxido de carbono preferente porque es la única forma de conseguir una eliminación rápida del gas, permitiendo también una oxigenación hística suficiente, lograr la recuperación clínica rápida, la ausencia de secuelas tardías y la reducción del período de internación.

Según el Dr. Desola Alá, es recomendable realizar como mínimo 2 sesiones de la OHB de 45 min. a 3 ATA en las 24-48hs siguientes a la intoxicación, con el fin de prevenir definitivamente la posible aparición del síndrome tardío. La escasa difusión y a veces la subvalorización del tratamiento de la intoxicación por CO pueden ser la causa de evoluciones desfavorables en algunas intoxicaciones graves o que de inicio no parecen tan graves pero dejan posteriormente el síndrome de secuelas tardías. [24.25]

ECCAs.
Desde 1989 fueron realizados seis estudios clínicos controlados aleatorizados de la comparación del tratamiento de la intoxicación aguda por monóxido de carbono con oxígeno normobárico versus oxígeno hiperbárico. Los primeros cinco tienen muchos erreres metodológicos.
El estudio realizado por Weaver en Salt Lake City fue hecho con consideraciones sobre todos los puntos débiles de los estudios anteriores.[26.27] Weaver encontró un beneficio sin dudas para el grupo tratado con el oxígeno hiperbárico. Este estudio fue doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo: los pacientes del grupo control fueron sometidos a la cámara hiperbárica con muy pequeña compresión que se debe al hecho de que el Salt Lake City se encuentra no en el nivel del mar, sino en la altura de una milla con la presión normal de 0,85 ATA. Esta pequeña diferencia fue aprovechada cuando los pacientes fueron tratados en cámara hiperbárica, fue realizada la compresión de 0,15 ATA, lo que produjo un excelente efecto placebo en el grupo control. Además los pacientes fueron estratificados por edad, tiempo de exposición, retraso en el tratamiento, antecedente de pérdida de la conciencia, etc. Las intoxicaciones en este estudio fueron bastante severas, con COHb promedio de 25% y con la mitad de los pacientes que sufrieron pérdida de conciencia. Un 94% de los pacientes fueron observados a posteriori para el seguimiento. El resultado final fue muy notable: en el grupo tratado con la OHB se observó un 24% de secuelas neurológicas, mientras en el grupo tratado con el oxígeno a 1 ATA, estos pacientes constituyeron un 43% con diferencia estadísticamente significativa.
Conclusiones:
1. Las ciencias básicas han demostrado múltiples mecanismos de la toxicidad del CO para el cerebro. Y muchos de estos mecanismos son reversibles con la aplicación de la OHB.
2. Los ECCAs bien diseñados y bien realizados demuestran con diferencia estadísticamente significativa el beneficio de la oxigenoterapia hiperbárica para el tratamiento de estos pacientes.
3. Quedan algunos problemas sin resolver, por ejemplo, cuales son factores de riesgo para el síndrome de la secuelas neurológicas tardías, cual es la óptima cantidad de sesiones y que tan prolongado puede ser el período entre la exposición a CO y la primera sesión de la OHB.


Resumiendo: La aplicación de la Oxigeno Hiperbarica en la intoxicación por monóxido de carbono corresponde a la hipótesis terapéutica racional y bien establecida, ella se basa en datos teóricos, experimentales, experiencias clínicas, casuísticas sólidas y estudios clínicos controlados aleatorizados.

Tratamiento del SNT con la OHB.

El síndrome tardío fue descripto en 1962 como desarrollo de encefalopatía anóxica con manifestaciones neurológicas y psiquiátricas, que pueden aparecer después de un período de latencia de 4 a 9 días tras una aparente recuperación completa. Se ha descripto deterioro mental, sordera transitoria, deterioro visual, agnosia, desorientación temporoespacial, extrapiramidalismo, coma vegetativo, etc. [28]

Hemos atendido un caso del síndrome de secuelas neurológicas tardías (SNT) muy severas por intoxicación por monóxido de carbono.[29] En este caso los síntomas en un joven de 11 años reaparecieron en el 4º día después del accidente y 36hs después del tratamiento aparentemente exitoso con oxígeno normobárico.

El tratamiento en cámara hiperbárica fue iniciado en el 6º día después de la intoxicación. El paciente se encontraba en coma (Glasgow Coma Scale =4) con manifiestas anormalidades en la resonancia magnética. Además, presentaba la amaurosis. Fue iniciado el tratamiento OHB a 2,0 ATA de 60 min. diarios.
La mejoría en su estado de conocimiento y funciones motoras fue gradual y progresiva durante el tratamiento con oxígeno hiperbárico, lo que se observa claramente en el gráfico de evolución de su estado según el puntaje de GCS (Glasgow Coma Scale).


Durante el tratamiento el paciente: empezó a responder a los estímulos externos, recuperó la reacción de las pupilas, recuperó la conciencia, recuperó la deglución (empezó a comer la comida sólida), reaparecieron las funciones cognitivas.

En diez días después de la séptima sesión de la OHB su SPECT de cerebro fue normal

Grafico 1. Evolución del paciente con SNT en puntaje de GCS durante las sesiones de la OHB.


Por razones administrativas el tratamiento duró solamente 7 días, pero la mejoría en el estado del paciente continuaba. El día siguiente de la séptima sesión de cámara él demostró visión de bultos. La recuperación de la visión avanzaba lento. A los cinco días después del tratamiento le fue realizado el estudio de los potenciales evocados visuales, interpretados como la permeabilidad conservada de las vías exploradas al estímulo lumínico.

En un mes él pudo leer y escribir. Aunque su test de Luria Nebraska Neurophysiologic Battery Scores demostraba valores alterados (9 escalas de las 11 eran anormales) con fallas en concentración, en comprensión de las instrucciones, torpeza en funciones motoras, latencia en la respuesta y desorientación derecha - izquierda. Los psicólogos consideraron un compromiso orgánico difuso todavía no compensado en el área parieto-occipital izquierda y lóbulos frontales bilaterales.

En 8 meses después del accidente el paciente se encontraba en buen estado, pero con las lesiones visibles en su resonancia magnética.

De diferentes estudios sabemos que aproximadamente un 50-75% de los pacientes con SNT se recuperan espontáneamente durante los primeros 2 años. En grandes series de casos clínicos se observó la recuperación espontánea de los SNT en 2 años después de la ICO. [30] Thom SR y colegas observaron este síndrome en 7 de 30 pacientes (23%) que han recibido el oxígeno normobárico. En 30 pacientes tratados con la Oxigeno Hiperbarica no hubo casos de secuelas. Los síntomas se desarrollan entre 2 a 40 días. Las secuelas pueden incluir cefaleas, dificultad en concentración, letargia, labilidad emocional, síndrome amnésico, demencia, psicosis, corea, apraxia, agnosia, neuropatía periférica, incontinencia urinaria, etc. [30]

Estos son los pacientes con grado leve a moderado de SNT. Los pacientes que no se recuperan tienen manifestaciones mucho más graves. Entre estas manifestaciones pueden observarse parkinsonismo, parálisis o la ceguera cortical. Algunos persisten en el estado vegetativo.

Repetimos las observaciones de Sawada. En 1980 este autor [10] encontró que los resultados del tratamiento de los pacientes dependen de la presencia o ausencia de las alteraciones en los estudios por imágenes. Él trató a 21 pacientes: en 10 no se observaron anormalidades en las imágenes por la tomografía computada y todos estos pacientes se recuperaron completamente. Los restantes 11 pacientes tenían lesiones hipodensas en los globus pallidus. En 10 de estos 11 pacientes el resultado del tratamiento fue negativo. Un paciente se quedó con una discapacidad moderada.

Estos autores piensan que los cambios en la densidad tisular ocurren de la siguiente manera: edema cerebral – softening (ablandamiento) – necrosis – desmielinización. Sawada considera que hipoxia sola no puede explicar los cambios que llevan a la desmielinización. En el caso citado el paciente tenía extensas áreas de desmielinización que fueron manifiestamente reducidas 8 meses después de la intoxicación

Ikeda [2] observó en los pacientes que tenían edema cerebral producida por la intoxicación por monóxido de carbono, un pobre resultado del tratamiento. Además, de 6 pacientes sin signos de edema cerebral dos resultaron en estado vegetativo. Este autor concluye que el edema cerebral en etapas tempranas de la intoxicación por monóxido de carbono es un sigo de mal pronóstico, aunque ausencia del edema cerebral tampoco predice un pronóstico bueno.

En nuestro caso el edema cerebral fue documentado clínicamente y en RMN, pero el resultado del tratamiento fue bueno.

Si las lesiones de la sustancia blanca en las imágenes RMN después de la intoxicación por CO indican los focos viejos de una desmielinización anterior o si ellos representan un proceso activo actual producido por la lesión primaria citotóxica de CO años antes está todavía no definido.

En nuestro caso los estudios por imagen posteriores pueden elucidar el problema: la mejoría clínica y en los estudios por imagen nos permite suponer la recuperación parcial de las áreas afectadas.

Los autores norteamericanos preguntan, si vale la pena tratar a los pacientes después de las 6hs post intoxicación. Nuestra experiencia dice que sí.

Superan los beneficios los gastos de transporte, del tratamiento, etc. ¿ Sí? En nuestro caso un chico de 11 años recuperó la vida, completamente las funciones motoras, la visión y las funciones cognitivas en un porcentaje alto. Las fallas en sus funciones neuropsicológicas no le afectan manifiestamente la calidad de vida.

Nos parece práctico recordar dentro de los errores típicos descriptos por el Dr. Desola Alá, el más relevante para este tema:

Olvido del síndrome neurológico tardío. Hasta un 40% de los pacientes pueden desarrollar un cuadro degenerativo desmielinizante, después de un período asintomático de varios días o incluso semanas, al haber respondido, al parecer de forma favorable, al tratamiento normobárico. A veces este síndrome se ignora o se confunde con las secuelas neurológicas de la intoxicación aguda. A veces este fenómeno se llama el síndrome neurológico persistente.
Bibliografía:
1. Myers RAM, Snyder SK, Emhoff TA. Subacute sequelae of carbon monoxide poisoning. Ann Emerg Med 1985;14:1163-1167
2. Ikeda T, Kondo T, Mogami H, Miura T, Mitomo M, Shimazaki S, Sugimoto T. Computerized tomography in cases of acute carbon monoxide poisoning. Med J Osaka University 1978;29(3-4):253-262.
3. Thom SR , Elbuken ME. Oxygen-dependent antagonism of lipid peroxidation. Free Rad Biol Med 1991;10:413-426.
4. Bindoli A, Rigobello MP, Deeble DJ. Biochemical and toxicological properties of the oxidation products of catecholamins. Free Rad Biol Med. 1992; 13: 391-404.
5. Thom SR. Learning dysfunction and metabolic defects in globus pallidus and hippocampus after CO poisoning in a rat model. Undersea Hyperb Med 1997;23:20.
6. Fechter LD, Liu Y, Pearce TA. Cochlear protection from carbon monoxide exposure by free radical blockers in the guinea pig. Toxicol Appl Pharmacol 1997;142:47-55.
7. Beal MF. Does impairment of energy metabolism result in exitotoxic neuronal death in neurodegenerative illness. Ann Neurol. 1992; 31: 119-130.
8. Mathieu D, Cotelle N, Neviére R, Marechal X, Lhermitte M, Lefebre-Lebleu N, Wattel F. Oxygen free radical production during carbon monoxide poisoning: influence of oxygen pressure during reoxygenation. Preliminary results. Undersea Hyperb Med 1997;23:20.
9. Piantadosi CA. Carbon monoxide piosoning. Undersea Hiper Med 2004;31(1):167-177
10. Sawada Y, Ohashi N, Maemura K, Yoshioka T. Computerized tomography as an indication of long-term outcome after acute carbon monoxide poisoning. The Lancet; 1980;12 April:783-784.
11. Vieregge P, Klostermann W, Bluemm RG, Borgis KJ. Carbon monoxide poisoning: clinical, neurophysiological, and brain imaging observations in acute disease and follow-up. J Neurol 1989;236:478-481.
12. Parkinson PB, Hopkins RO, Cleavinger BS, Weaver LK, Victoroff J, Foley JF, Bigler ED. White matter hyperintensities and neuropsychological outcome following carbon monoxide poisoning. Neurology 2002;58:1525-1532.
13. II Saing Choi, Myung Sik Lee, Young Jin Lee. Jin Ho Kim, Sung Soo Lee, Won Tsen Kim. Technetium-99m HM-PAO SPECT in patients with delayed neurologic sequelae after carbon monoxide poisoning. J Korean Med Sci 1992;7(1):11-18.
14. Chu K, Jung KH, Kim HJ, Jeong SW, Kang DW, Roh JK. Diffusion-weighted MRI and 99m Tc-HNPAO SPECT in delayed relapsing type of carbon monoxide poisoning:evidence of delayed cytotoxic edema. Eur Neurol 2004; 51 (2): 98-103.
15. Dr.Vila, Dr.Serqueira, Dr.Pisarello (comunicación personal)
16. Desola J. Errores frecuentes en las intoxicaciones agudas por monóxido de carbono. Medicina Clínica (Barcelona) 1993; 101(13):517-517.
17. Pace N, Strajman E, Walker EL. Acceleration of carbon monoxide elimination in man by high pressure oxygen. Science 1950;111:652-654
18. Thom SR. A delayed carbon monoxide induced change in rat brain and its antagonism by hyperbaric oxygen. Undersea Biomed Res 1987;14 (Suppl) 40
19. Thom SR. Functional inhibition of leukocyte B2 integrins by hyperbaric oxygen in carbon monoxide-mediated brain injury in rats. Toxicol Appl Pharmacol 1993;123:248-256.
20. Thom SR, Xu YA, Ischiropoulos H. Vascular endothelial cells generate peroxynitrite in response to carbon monoxide exposure. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 1023-1031.
21. Smith G, Sharp GR. Treatment of coal gas poisoning with oxygen at two atmospheres. Lancet 1962;1:816-819
22. Goulon M, Barois A, Rapin M, Nouailhat F, Grosbuis S, Labrousse J. Intoxication oxycarbonée et anoxie aigue par inhalation de gaz de charbon et d´hydrocarbures. Ann Méd Interne 1969;120(5):335-349.
23. Hyperbaric Oxygen Therapy. 1999 Committee Report. Hampton NB (ed.) Kensington, Maryland: Undersea and Hyperbaric medical Society, 1999.
24. Desola AJ, Balague A, Rodamilans M. Variaciones gasométricas, hematológicas, bioquímicas y hormonales producidas por la inmersión. I Simp Nac Med Subacuática. Barcelona, 1979.
25. Desola Alá J, Roca Tutusaus A. Oxigenoterapia hiperbárica en la intoxicación aguda por monóxido de carbono. En: Bases del tratamiento de las intoxicaciones agudas. P.Munne, Ediciones Doyma, 1988:63-78.
26. Weaver LK, Hopkins RO, Larson-Lohr V, Howe S, Haberstock D. Double-blind, controlled, prospective, randomized clinical trial (RCT) in patients with acute carbon monoxide (CO) poisoning: outcome of patients treated with normobaric oxygen or hyperbaric oxygen (HBO2)-an interim report (abstract). Undersea Hyper Med 1995;22(Suppl):14.
27. Weaver LK, Hopkins RO, Chan KJ, Churchill S, Elliot CG, Clemmer TP, Orme JF Jr, Thomas FO, Morris AH. Hyperbaric oxygen for acute carbon monoxide poisoning. New Eng J Med 2002;347(14):1057-1067.
28. Plum F, Posner JB, Hain RF. Delayed neurological deterioration after anoxia. Arch Intern Med 1962; 110 :18-25.
29. Subbotina N, Coquet S, Pisarello JB. Recurrent neurological syndrome associated with acute CO intoxication treated successfully with hyperbaric oxygen. Undersea Hyper Med 2002; 29 (1) :167-167.
30. Thom SR, Taber RL, Mendiguren II, Clark JM, Hardy KR, Fisher AB. Delayed neuropsychologic sequelae after carbon monoxide poisoning: prevention by treatment with hyperbaric oxygen. Ann Emerg Med 1995;25(4):474-480.
31. Desola J. Errores frecuentes en las intoxicaciones agudas por monóxido de carbono. Medicina Clínica (Barcelona) 1993; 101(13):517-517.